がん創薬部

スタッフ

研究テーマ

新規がん免疫療法治療薬および治療効果予測診断法の開発を目標に研究を進めています。
 
1.新規がん免疫療法治療薬の開発
我々の研究グループは現在、免疫抑制分子Galectin-1を標的とする新規がん免疫療法治療薬の開発を進めています。
本研究に至る過程において、がんに対する免疫遺伝子治療の研究を進め（Int J Cancer. 2011, Int J Cancer. 2013）、がん細胞およびT細胞両方に結合するBiTE分子を発現する遺伝子改変T細胞療法の開発を進めました（Mol Ther. 2015）。その後、BiTE分子を用いて臨床検体（末梢血、がん組織）におけるT細胞のがん細胞傷害活性を定量的に測定する方法を開発しました（Adv Exp Med Biol. 2020 review）。このようにして開発したT細胞活性測定系をスクリーニング系として用いて、約1200種類の既存薬を探索した結果、複数のテトラサイクリン系薬剤がT細胞性免疫応答賦活作用を示すことを発見しました（Biol Pharm Bull. 2022）。テトラサイクリン系薬剤は既存薬のため、臨床的検証が比較的容易である利点を生かし、臨床研究によりテトラサイクリン系薬剤の効果を検証しました（Sci Rep. 2023, Sci Rep. 2023）。さらに、テトラサイクリン系薬剤のT細胞性免疫応答賦活作用機序の解明を進め、がん細胞の産生する免疫抑制分子Galectin-1によるT細胞抑制作用をテトラサイクリン系薬剤が阻害することを見出しました（J Immunother Cancer. 2024）。
現在我々の研究グループはGalectin-1を標的とする新規がん免疫療法治療薬の創製を進めており、従来の免疫チェックポイント阻害薬とは異なる作用機序に基づいた創薬を目指し、がん治療成績を大幅に向上させる革新的医療につなげることを目標にしています。

 
2.がん免疫療法の治療効果予測診断法の開発
我々の研究グループは現在、末梢血を用いた免疫チェックポイント阻害薬治療効果予測診断法の医療への実用化を目標に進めています。
本研究に至る過程において、まず肺がんおよび悪性胸膜中皮腫の診断マーカーの研究を進めました（Lung Cancer. 2008, Tumour Biol. 2012）。その後、肺がんなどで免疫チェックポイント阻害薬による治療を受ける患者さんについて、治療効果のみられる患者さんと効果がみられない患者さんに分かれる傾向があることが明らかになってきました。このような免疫チェックポイント阻害薬PD-1抗体療法の治療効果予測診断法として、がん組織のPD-L1免疫染色が用いられていますが、診断法として不十分であるのが現状となっています（Transl Lung Cancer Res. 2024 editorial）。そのため、我々の研究グループは患者さんの負担が比較的少ない末梢血を用いた免疫チェックポイント阻害薬の治療効果予測診断法開発に取り組んでいます。
まず、がん細胞およびT細胞両方に結合するBiTE分子を用いたT細胞活性測定系を用いて、肺がん患者さんの末梢血と腫瘍内T細胞のがん細胞傷害活性に相関がみられることを明らかにしました（Sci Rep. 2019）。そのため、末梢血のT細胞活性が高い患者さんは免疫チェックポイント阻害薬が奏功する傾向がみられるのではと考えました。そこで、PD-1抗体療法を受ける非小細胞肺がん患者さんについて、治療前の末梢血T細胞活性を測定し、その後の治療効果を検証した結果、末梢血T細胞活性が高い患者さんはPD-1抗体療法が奏功する傾向があることを明らかにしました（Sci Rep. 2022）。現在、末梢血T細胞活性測定法について免疫チェックポイント阻害薬治療効果予測診断法としての医療への実用化を目標に進めています。

 
3.腫瘍微小環境におけるT細胞性免疫応答の解明
我々の研究グループは現在、臨床検体を用いて、腫瘍微小環境におけるT細胞性免疫応答の解明を進めており、新たながん免疫療法の開発を目指しています。
胸腺腫瘍組織のT細胞性免疫応答を調べた結果、胸腺腫瘍患者さんのうち悪性度の高い胸腺がんおよびB3型胸腺腫について、他の組織型と比べてPD-1抗体療法が奏功しやすいことを示唆する結果を得ました（Sci Rep. 2020, Mediastinum. 2024 review）。また、間質性肺炎合併肺がん患者さんの非がん肺組織のT細胞性免疫応答を調べた結果、間質性肺炎を合併していない患者さんに比べてT細胞性免疫応答が活性化している傾向がみられ、免疫チェックポイント阻害薬による副作用としての肺障害のリスクが高くなる可能性が示唆されました（Lung Cancer. 2023）。さらに、食道がん患者さんについてピロリ菌陽性患者さんの食道がん組織のT細胞性免疫を調べた結果、ピロリ菌陰性患者さんの食道がん組織に比べて制御性T細胞が多く、免疫抑制環境にあることが示唆されました（Anticancer Res. 2024）。そのため、ピロリ菌陽性食道がん患者さんは免疫チェックポイント阻害薬が奏功しにくい傾向にある可能性を考え、ピロリ菌陽性食道がん患者さんについてピロリ菌除菌を行うことにより免疫チェックポイント阻害薬の治療効果を高めることができるか今後さらに検証を進めたいと考えています。

 
4.腫瘍環境の成立過程に介入する新しい免疫療法の開発
がんの治療戦略として古くから、がんワクチンの研究が行われてきました。がん細胞には固有のがん抗原が存在しますが、それだけでは十分な免疫応答を引き起こせないため、免疫応答を増強する微生物由来成分がアジュバントとして併用されています。我々は、これまでに、免疫アジュバント物質の人工設計・応用開発を行ってきました（Cancer Sci. 2010, Int J Cancer 2014, Cancer Sci. 2018, Vaccine 2022）。しなしながら、これまでの研究結果は、免疫応答の増強だけでは十分な治療効果を引き出せないことを示唆するものでした。近年の研究では、制御性T細胞の誘導、間質領域のバリア的な働き、局所炎症など、腫瘍に有利な（免疫に不利な）環境構築が明らかとなっています。我々は腫瘍微小環境の解析研究を経て（Int J Clin Oncol. 2024）、現在はマイクロRNAや補体の働きに注目し、腫瘍環境の成立過程に介入する新しい免疫療法の開発を検討しています。

 
5.新規がん免疫応答賦活剤の開発
がん細胞は正常細胞に変異が蓄積して異物となったものですので、自己と非自己の境界がとても曖昧です。健常人では自己に対する免疫応答は寛容となっており、その機構を利用してがん細胞も免疫逃避していると考えられます。我々は自己免疫寛容の成立に重要な役目を担っているMFG-E8という分子に注目しました。がん細胞を移植したマウスモデルによる検討の結果、生体内にMFG-E8が豊富に存在する状態では、がん抗原特異的T細胞が充分に活性化しないけれど、MFG-E8が乏しい状態では、活性化T細胞が増加して効果的な抗がん免疫応答が観察されました。さらにMFG-E8が乏しい状態では、抗PD-1抗体の治療効果が高まることも明らかとしました（Cancer Sci. 2024）。
我々の研究グループはMFG-E8の機能を抗体で阻害することにより抗がん剤や免疫チェックポイント阻害薬の治療効果が高まることも見出しており、既存の治療法の効果を高める併用薬として開発を進めています。

 
6.患者由来がんオルガノイドを用いたがん免疫療法の開発
近年、がん治療の個別化や新規治療法の開発において、患者由来がんオルガノイドの活用が注目されています。当研究部門では、低侵襲的に得た検体から高成功率でオルガノイドを樹立する方法を確立しました（Endosc Int Open. 2022）。がんオルガノイドは患者腫瘍の特性を保持しており、従来のがん細胞株と比較して治療効果をより正確に評価できる点で優れています。
この特性を活かし、樹立したオルガノイドを用いた治療効果の予測に加え、マウス移植モデルを活用した免疫療法の評価系を構築し、CAR-T細胞療法の可能性についても検討を進めています。これらの研究を通じて、がん細胞と免疫細胞の相互作用を詳細に解析し、新たな免疫療法の開発につなげることを目指しています。

 
文献（＊責任著者）
研究テーマ1

• Tone M, Iwahori K＊, Hirata M, Ueyama A, Tani A, Haruta JI, Takeda Y, Shintani Y, Kumanogoh A, Wada H. Tetracyclines enhance antitumor T-cell immunity via the Zap70 signaling pathway. J Immunother Cancer. 2024;12(4):e008334. doi: 10.1136/jitc-2023-008334.
• Iwahori K＊, Nii T, Yamaguchi N, Kawasaki T, Okamura S, Hashimoto K, Matsuki T, Tsujino K, Miki K, Osa A, Goya S, Abe K, Mori M, Takeda Y, Yamada T, Kida H, Kumanogoh A. A randomized phase 2 study on demeclocycline in patients with mild-to-moderate COVID-19. Sci Rep. 2023;13(1):13809. doi: 10.1038/s41598-023-41051-2.
• Tone M, Iwahori K＊, Shiroyama T, Futami S, Naito Y, Fukushima K, Miyake K, Koyama S, Hirata H, Nagatomo I, Wada H, Takeda Y, Kumanogoh A. Impact of minocycline on outcomes of EGFR-mutant non-small cell lung cancer patients treated with EGFR-TKIs. Sci Rep. 2023;13(1):8313. doi: 10.1038/s41598-023-35519-4.
• Noguchi Y, Yamamoto Y, Iwahori K＊, Matsumoto M, Hirata M, Okuyama H, Shintani Y, Kumanogoh A, Wada H. Tetracyclines Enhance Anti-tumor T-Cell Responses Induced by a Bispecific T-Cell Engager. Biol Pharm Bull. 2022;45(4):429-437. doi: 10.1248/bpb.b21-00806.
• Iwahori K＊. Cytotoxic CD8+ Lymphocytes in the Tumor Microenvironment. Adv Exp Med Biol. 2020;1224:53-62. doi: 10.1007/978-3-030-35723-8_4.
• Iwahori K, Kakarla S, Velasquez MP, Yu F, Yi Z, Gerken C, Song XT, Gottschalk S＊. Engager T cells: a new class of antigen-specific T cells that redirect bystander T cells. Mol Ther. 2015;23(1):171-8. doi: 10.1038/mt.2014.156.
• Iwahori K, Serada S, Fujimoto M, Ripley B, Nomura S, Mizuguchi H, Shimada K, Takahashi T, Kawase I, Kishimoto T, Naka T＊. SOCS-1 gene delivery cooperates with cisplatin plus pemetrexed to exhibit preclinical antitumor activity against malignant pleural mesothelioma. Int J Cancer. 2013;132(2):459-71. doi: 10.1002/ijc.27611.
• Iwahori K, Serada S, Fujimoto M, Nomura S, Osaki T, Lee CM, Mizuguchi H, Takahashi T, Ripley B, Okumura M, Kawase I, Kishimoto T, Naka T＊. Overexpression of SOCS3 exhibits preclinical antitumor activity against malignant pleural mesothelioma.
  Int J Cancer. 2011;129(4):1005-17. doi: 10.1002/ijc.25716.

 
研究テーマ2

• Tone M, Iwahori K＊. PD-1 expression on tumor cells: a new target for cancer therapy. Transl Lung Cancer Res. 2024;13(1):186-189. doi: 10.21037/tlcr-23-683.
• Iwahori K＊, Uenami T, Yano Y, Ueda T, Tone M, Naito Y, Suga Y, Fukushima K, Shiroyama T, Miyake K, Koyama S, Hirata H, Nagatomo I, Kida H, Mori M, Takeda Y, Kumanogoh A, Wada H. Peripheral T cell cytotoxicity predicts the efficacy of anti-PD-1 therapy for advanced non-small cell lung cancer patients. Sci Rep. 2022;12(1):17461. doi: 10.1038/s41598-022-22356-0.
• Iwahori K＊, Shintani Y, Funaki S, Yamamoto Y, Matsumoto M, Yoshida T, Morimoto-Okazawa A, Kawashima A, Sato E, Gottschalk S, Okumura M, Kumanogoh A, Wada H. Peripheral T cell cytotoxicity predicts T cell function in the tumor microenvironment. Sci Rep. 2019;9(1):2636. doi: 10.1038/s41598-019-39345-5.
• Iwahori K, Suzuki H, Kishi Y, Fujii Y, Uehara R, Okamoto N, Kobayashi M, Hirashima T, Kawase I, Naka T＊. Serum HE4 as a diagnostic and prognostic marker for lung cancer. Tumour Biol. 2012;33(4):1141-9. doi: 10.1007/s13277-012-0356-9.
• Iwahori K, Osaki T, Serada S, Fujimoto M, Suzuki H, Kishi Y, Yokoyama A, Hamada H, Fujii Y, Yamaguchi K, Hirashima T, Matsui K, Tachibana I, Nakamura Y, Kawase I, Naka T＊. Megakaryocyte potentiating factor as a tumor marker of malignant pleural mesothelioma: evaluation in comparison with mesothelin. Lung Cancer. 2008;62(1):45-54. doi: 10.1016/j.lungcan.2008.02.012.

 
研究テーマ3

• Yamamoto Y, Iwahori K＊, Shintani Y. Current immunotherapy for thymic epithelial tumors: a narrative review. Mediastinum. 2024;8:47. doi: 10.21037/med-24-24.
• Matsuda H, Iwahori K＊, Takeoka T, Kato R, Urakawa S, Saito T, Makino T, Eguchi H, Doki Y, Wada H. Helicobacter pylori Infection Affects the Tumor Immune Microenvironment of Esophageal Cancer Patients. Anticancer Res. 2024;44(9):3799-3805. doi: 10.21873/anticanres.17205.
• Isono T, Iwahori K＊, Yanagawa M, Yamamoto Y, Tone M, Haruna M, Hirata M, Fukui E, Kimura T, Kanou T, Ose N, Funaki S, Takeda Y, Morii E, Kumanogoh A, Shintani Y, Wada H. T cell immunity in interstitial lung disease with non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer. 2023;182:107278. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107278.
• Yamamoto Y, Iwahori K＊, Funaki S, Matsumoto M, Hirata M, Yoshida T, Kanzaki R, Kanou T, Ose N, Minami M, Sato E, Kumanogoh A, Shintani Y, Okumura M, Wada H. Immunotherapeutic potential of CD4 and CD8 single-positive T cells in thymic epithelial tumors. Sci Rep. 2020;10(1):4064. doi: 10.1038/s41598-020-61053-8.

 
研究テーマ4

• Kimura T＊, Akazawa T, Mizote Y, Nakamura H, Sakaue M, Maniwa T, Shintani Y, Honma K, Tahara H, Okami J. Progressive changes in the protein expression profile of alveolar septa in early-stage lung adenocarcinoma. Int J Clin Oncol. 2024;29(6):771-779. doi: 10.1007/s10147-024-02507-1.
• Watanabe S, Yuba E, Akazawa T, Wijewardana V, Kakihara Y, Azuma A, Hagimori K, Kanegi R, Hatoya S, Inoue N, Inaba T, Sugiura K＊. Potent adjuvant effect elicited for tumor immunotherapy by a liposome conjugated pH-sensitive polymer and dendritic cell-targeting Toll-like-receptor ligand. Vaccine. 2022;40(10):1448-1457. doi: 10.1016/j.vaccine.2022.01.048.
• Akazawa T＊, Ohashi T, Wijewardana V, Sugiura K, Inoue N. Development of a　vaccine based on bacteria-mimicking tumor cells coated with novel engineered　toll-like receptor 2 ligands. Cancer Sci. 2018;109(5):1319-1329. doi:　10.1111/cas.13576.
• Akazawa T＊, Ohashi T, Nakajima H, Nishizawa Y, Kodama K, Sugiura K, Inaba T, Inoue N. Development of a dendritic cell-targeting lipopeptide as an immunoadjuvant that inhibits tumor growth without inducing local inflammation. Int J Cancer. 2014;135(12):2847-56. doi: 10.1002/ijc.28939.
• Akazawa T＊, Inoue N, Shime H, Kodama K, Matsumoto M, Seya T. Adjuvant engineering for cancer immunotherapy: Development of a synthetic TLR2 ligand with increased cell adhesion. Cancer Sci. 2010;101(7):1596-603. doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01583.x.

 
研究テーマ5

• Mizote Y＊, Inoue T, Akazawa T, Kunimasa K, Tamiya M, Kumamoto Y, Tsuda A, Yoshida S, Tatsumi K, Ekawa T, Honma K, Nishino K, Tahara H. Potent CTLs can be induced against tumor cells in an environment of lower levels of systemic MFG-E8. Cancer Sci. 2024;115(4):1114-1128. doi: 10.1111/cas.16099.

 
研究テーマ6

• Ikezawa K＊, Ekawa T, Hasegawa S, Kai Y, Takada R, Yamai T, Fukutake N, Ogawa H, Akazawa T, Mizote Y, Tatsumi K, Nagata S, Asukai K, Takahashi H, Ohkawa K, Tahara H. Establishment of organoids using residual samples from saline flushes during endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration in patients with pancreatic cancer. Endosc Int Open. 2022;10(1):E82-E87. doi: 10.1055/a-1713-3404.