糖鎖オンコロジー部

スタッフ

研究テーマ

ゲノムやプロテオームの研究では解明できない分野の代表的なものが糖鎖科学（グライコサイエンス）です。糖鎖が様々な疾患に深く関わることは広く知られており、糖鎖発現の変動を指標としたがんなどのバイオマーカーが実際に臨床の現場で使われています。またインフルエンザやCOVID-19など多くの感染症における糖鎖の役割が知られています。糖鎖合成酵素の遺伝子（糖鎖遺伝子とよぶ）のノックアウトマウス等を用いた多くの基礎研究から、様々な疾患において特定の糖鎖変化が発症の一因となっており、有望な治療標的の一つであることが明らかになっています。本部門では、こうしたグライコサイエンスの知見に立脚し、糖鎖をターゲットにしたがんおよび関連疾患の基礎研究を推進しています。

我々のグループは30年以上にわたる糖鎖研究の中で、糖タンパク質のN型糖鎖（¹Stanley, Taniguchi et al. Essential Glycobiology 3rd edition 2017）Essentials of Glycobiology – NCBI Bookshelf (nih.gov)の生合成に必須の糖転移酵素を世界に先駆けて数多く精製・クローニングしました。それらの糖鎖遺伝子のノックアウトマウスの解析から、N型糖鎖付加の異常が、がん、アルツハイマー病、COPD(慢性閉塞性肺疾患)を初めとする現代社会を脅かす疾患を引き起こすことを明らかにしてきました（図）。

(²Taniguhci and Korekane, BMB Report 2011, ³Takahashi et al., Mol. Asp. Med., 2016; ⁴Taniguchi and Kizuka、Adv. Cancer Res. 2015)。また特定の糖鎖の変化は、老化にも関わることを報告しており（⁵Vanhooren V, et al. Aging Cell, 2011）、現代の長寿社会における医療課題の解決には糖鎖のさらなる理解が重要であると考えられます。具体的には、図の中で囲ったBisecting GlcNAc(バイセクトと略)、コアフコース、2つのβ1,6GlcNAc branch（β１，６分岐と略,別々の酵素で生成される）と呼ばれる4つの糖鎖構造と、それを合成する糖転移酵素とその遺伝子に着目してきました。そして、これらの糖鎖が付加されることにより、特定の糖タンパク質の糖鎖を構成し、がんの進展や転移に深くかかわることなどを明らかにしてきました(⁶Yoshimura et al. Proc. Natl Acad Sci., 1995., ⁷Yoshimura et al. J Biol Chem 1996, ⁸Saito et al. J Bio. Chem 2003)。特にがんやがん転移には上皮間葉転換（EMT）と呼ばれる現象と、その逆の現象のMET（間葉上皮転換）や、その中間状態において、特定の糖鎖を合成する遺伝子が強くかかわっていることが知られています（⁹Taniguchi et al. Mol. Aspets Med, 2020）。このようなことから、我々は、糖鎖とその誘導体が、がん、 COPD、アルツハイマー病などの新しい創薬標的となる可能性が高いことを明らかにしてきました。がん細胞ではGnT-Vによるβ1，6分岐鎖の増加が、がんの転移に深くかかわります（¹⁰Taniguchi et al. Biochim Biophys Acta １９９９、¹¹Tian et al. Pathology11）。それに反してGnT-IIIによるバイセクト糖鎖の発現が高いと、転移が抑制されます。一方脳では、GnT-Iiiを欠損させるとアルツハイマー病の原因とされるアミロイドβ(Aβ)ペプチドの産生および脳内蓄積を激減させ、記憶能力の低下を抑えることを明らかにし、またそのメカニズムは、Aβ産生酵素であるBACE1の局在を変化させるというユニークな点であることを突き止めています(Kizuka et al., EMBO Mol. Med., 2015; ¹²Biochem. J., 2016)。またコアフコース糖鎖では、その発現レベルが様々ながんの悪性度と正の相関があることや、コアフコースの欠損が肝がんの抑制効果をもたらすことなどを明らかにしています(¹³Wang et al., Sci. Rep., 2015)。そしてそのメカニズムとして、コアフコースがEGF、PDGF、TGF、インテグリン、E-cadherinなどの種々の増殖因子受容体や接着分子の機能を調節することを明らかにしてきました（¹⁴ Wang et al.,Proc Natl Acad Sci. USA 2005 ¹⁵ J. Biol. Chem.２００６、¹⁶Zhao et al. J Biol Chem 2006、 ¹⁷Zhao et al. FEBS J, 2008,）)。最近コアフコースは、肝がん、非小細胞性肺がん、膵臓がん、卵巣がん、前立がん、乳がん、甲状腺がん、黒色腫などの患者のがん組織で発現上昇が確認されており、また化学療法への耐性に関与しており、がんにおける新たな治療標的になると考えられます.
また最近では、肺がんのリスク因子でもあるCOPD(慢性閉塞性肺疾患)（現在世界の死亡原因の第4位を占め、肺がんのリスクも２,5-５倍とされています）にグリコサミノグリカン糖鎖が関与することを発見しています。ケラタン硫酸と呼ばれるグリコサミノグリカン糖鎖は、COPDの最大のリスク因子である喫煙でその発現が低下し、ケラタン硫酸の部分構造であるL4と呼ばれる糖鎖やその誘導体を投与することで肺の炎症が抑制され、COPDの進行が抑えられることがモデルマウスの解析から明らかになっています(¹⁸Gao et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2017)。L４は抗炎症効果があることから、現在さらに効果が期待される誘導体を合成して研究を続けています。L4はC型レクチンであるLangerinを受容体としています。この受容体を介したシグナルによって、ウイルスや細菌感染によるCOPDの増悪を抑制したり、抗がん剤の副作用を軽減する可能性があり、現在原因が不明な間質性肺炎などとのかかわりも臨床の諸先生と共同で研究中です。このように生理活性を有する糖鎖を治療薬の候補として用いるアプローチが可能になってきています(¹⁹ Ohkawa et al. Biochem Soc Trans. 2021)。

また、我々は、細胞外小胞（EV と略）の観点からもがん研究を展開しています。EV はナノメートル（10 億分の 1 メートル）サイズの小さな袋状の物質で、がん細胞からたくさん分泌されます。この EV にはがんの増殖や転移を助ける働きがあるため、がんの治療標的として期待されています。我々は、がん細胞が好むグルコースに似た物質（２-デオキシグルコース）が、がんの転移に関わる EV の分泌を抑えることを突き止めています（²⁰ Harada et al., Cell Rep. 2020, Harada et al. STAR Protoc 2021）。その仕組みには N 型糖鎖が深く関わっているため、N 型糖鎖ががん転移の治療標的になると考えられます。がん細胞が分泌する EV の中には、がんの検出や診断に有用な情報が入っています。N 型糖鎖もそのうちの１つですが、我々は EV の N 型糖鎖の構造を調べることで肺がんの種類を診断できる可能性を見出しています（Harada et al., J Biol Chem. 2022, in press）。肺がんは大きく小細胞肺がんと非小細胞肺がんに分かれ、肺がんの性格や治療法が全く異なります。現在の医療では、患者さんの身体から細胞を取って顕微鏡で見ないとどちらか分かりませんが、細胞を取るには出血などの危険性を伴います。EV は血液や尿などの体液にも出てきますので、患者さんの体液を用いた危険性の少ない診断方法への道が開かれました。

以上のように、これらの糖鎖の発現・機能・代謝を制御することは、がん、COPD、アルツハイマー病などへの治療効果が期待でき、糖鎖の発現・機能を抑制もしくは模倣する糖鎖創薬への道を拓くものです。
現在、本プロジェクトでは、グライコサイエンスにおける長年の経験と実績に基づき、次の様な研究を実施しています。

1) がん、炎症、COPD、間質性肺炎や脳機能などにおける糖鎖の役割と制御の研究
2) がん、炎症、老化などにおける糖鎖の役割と早期診断のための糖鎖バイオマーカーの検索
3）糖代謝を軸とするがんの新たな制御法に関する研究
また大阪大学医学系研究科―OICI 連携講座（腫瘍医学）の大学院生（修士課程及び博士課程）2名が在籍しています。現在、大阪大学医学系研究科保健医学専攻（三善英知教授）の学生さん達が研修生として本グループで実験をしております
4）尿中などの遊離糖鎖構造の解析をHPLCや質量分析法で行い、がんのバイオマーカーへの応用研究

文献

1. Stanley, P.; Taniguchi, N.; Aebi, M., N-Glycans. In Essentials of Glycobiology, Varki, A.; Cummings, R. D.; Esko, J. D.; Stanley, P.; Hart, G. W.; Aebi, M.; Darvill, A. G.; Kinoshita, T.; Packer, N. H.; Prestegard, J. H.; Schnaar, R. L.; Seeberger, P. H., Eds. Cold Spring Harbor Laboratory Press
Copyright 2015-2017 by The Consortium of Glycobiology Editors, La Jolla, California. All rights reserved.: Cold Spring Harbor (NY), 2015; pp 99-111.
 
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14. Wang, X.; Gu, J.; Ihara, H.; Miyoshi, E.; Honke, K.; Taniguchi, N., Core fucosylation regulates epidermal growth factor receptor-mediated intracellular signaling. The Journal of biological chemistry 2006, 281 (5), 2572-7.
 
15. Wang, X.; Inoue, S.; Gu, J.; Miyoshi, E.; Noda, K.; Li, W.; Mizuno-Horikawa, Y.; Nakano, M.; Asahi, M.; Takahashi, M.; Uozumi, N.; Ihara, S.; Lee, S. H.; Ikeda, Y.; Yamaguchi, Y.; Aze, Y.; Tomiyama, Y.; Fujii, J.; Suzuki, K.; Kondo, A.; Shapiro, S. D.; Lopez-Otin, C.; Kuwaki, T.; Okabe, M.; Honke, K.; Taniguchi, N., Dysregulation of TGF-beta1 receptor activation leads to abnormal lung development and emphysema-like phenotype in core fucose-deficient mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005, 102 (44), 15791-6.
 
16. Zhao, Y.; Itoh, S.; Wang, X.; Isaji, T.; Miyoshi, E.; Kariya, Y.; Miyazaki, K.; Kawasaki, N.; Taniguchi, N.; Gu, J., Deletion of core fucosylation on alpha3beta1 integrin down-regulates its functions. The Journal of biological chemistry 2006, 281 (50), 38343-50.
 
17. Zhao, Y.; Sato, Y.; Isaji, T.; Fukuda, T.; Matsumoto, A.; Miyoshi, E.; Gu, J.; Taniguchi, N., Branched N-glycans regulate the biological functions of integrins and cadherins. The FEBS journal 2008, 275 (9), 1939-48.
 
18. Gao, C.; Fujinawa, R.; Yoshida, T.; Ueno, M.; Ota, F.; Kizuka, Y.; Hirayama, T.; Korekane, H.; Kitazume, S.; Maeno, T.; Ohtsubo, K.; Yoshida, K.; Yamaguchi, Y.; Lepenies, B.; Aretz, J.; Rademacher, C.; Kabata, H.; Hegab, A. E.; Seeberger, P. H.; Betsuyaku, T.; Kida, K.; Taniguchi, N., A keratan sulfate disaccharide prevents inflammation and the progression of emphysema in murine models. American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology 2017, 312 (2), L268-l276.
 
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20. Harada, Y.; Nakajima, K.; Suzuki, T.; Fukushige, T.; Kondo, K.; Seino, J.; Ohkawa, Y.; Suzuki, T.; Inoue, H.; Kanekura, T.; Dohmae, N.; Taniguchi, N.; Maruyama, I., Glycometabolic Regulation of the Biogenesis of Small Extracellular Vesicles. Cell reports 2020, 33 (2), 108261.
 
21. Kitano, M.; Kizuka, Y.; Sobajima, T.; Nakano, M.; Nakajima, K.; Misaki, R.; Itoyama, S.; Harada, Y.; Harada, A.; Miyoshi, E.; Taniguchi, N., Rab11-mediated post-Golgi transport of the sialyltransferase ST3GAL4 suggests a new mechanism for regulating glycosylation. The Journal of biological chemistry 2021, 296, 100354.

２０２１－２０２３年業績
2021年
Taniguchi N., Glycans in disease: From diagnosis to therapeutics and beyond. Mol Aspects Med 2021, 79, 100970.
 
Taniguchi N, Murata M., Advances in Glycation: from food to human health and disease. Glycoconj J. 2021, 38 (3), 273-275.
 
Harada Y, Ohkawa Y, Maeda K, Taniguchi N., Glycan quality control in and out of the endoplasmic reticulum of mammalian cells. FEBS J. 2021, DOI: 10.1111/febs.16185.
 
Harada Y, Ohkawa Y, Maeda K, Kizuka Y, Taniguchi N., Extracellular Vesicles and Glycosylation. Adv Exp Med Biol. 2021, 1325, 137-149.
 
Harada Y, Nakajima K, Li S, Suzuki T, Taniguchi N., Protocol for analyzing the biosynthesis and degradation of N-glycan precursors in mammalian cells. STAR Protoc. 2021, 2 (1), 100316.
 
Ohkawa Y, Zhang P, Momota H, Kato A, Hashimoto N, Ohmi Y, Bhuiyan RH, Farhana Y, Natsume A, Wakabayashi T, Furukawa K, Furukawa K., Lack of GD3 synthase (St8sia1) attenuates malignant properties of gliomas in genetically engineered mouse model.
Cancer Sci. 2021, 112 (9), 3756-3768.
 
Ohkawa Y, Kizuka Y, Takata M, Nakano M, Ito E, Mishra SK, Akatsuka H, Harada Y, Taniguchi N. Peptide Sequence Mapping around Bisecting GlcNAc-Bearing N-Glycans in Mouse Brain. Int J Mol Sci. 2021, 22 (16), 8579.
 
Ohkawa Y, Harada Y, Taniguchi N., Keratan sulfate-based glycomimetics using Langerin as a target for COPD: lessons from studies on Fut8 and core fucose. Biochem Soc Trans. 2021, 49 (1), 441-453.
 
Hanzawa K, Tanaka-Okamoto M, Murakami H, Mukai M, Takahashi H, Omori T, Ikezawa K, Ohkawa K, Ohue M, Miyamoto Y., Investigation of acidic free-glycans in urine and their alteration in cancer. Glycobiology 2021, 31 (4), 391-409.
 
Takahashi M, Taniguchi N., Maillard reaction in vivo and its relevance to diseases: editorial and dedication. Glycoconj J. 2021, 38 (3), 277-281.
 
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Zhang P, Ohkawa Y, Yamamoto S, Momota H, Kato A, Kaneko K, Natsume A, Farhana Y, Ohmi Y, Okajima T, Bhuiyan RH, Wakabayashi T, Furukawa K, Furukawa K., St8sia1-deficiency in mice alters tumor environments of gliomas, leading to reduced disease severity.
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Yesmin F, Bhuiyan RH, Ohmi Y, Yamamoto S, Kaneko K, Ohkawa Y, Zhang P, Hamamura K, Cheung NV, Kotani N, Honke K, Okajima T, Kambe M, Tajima O, Furukawa K, Furukawa K., Ganglioside GD2 Enhances the Malignant Phenotypes of Melanoma Cells by Cooperating with Integrins. Int J Mol Sci. 2021, 23 (1), 423.
 
Furukawa K, Ohmi Y, Hamamura K, Kondo Y, Ohkawa Y, Kaneko K, Hashimoto N, Yesmin F, Bhuiyan RH, Tajima O, Furukawa K., Signaling domains of cancer-associated glycolipids. Glycoconj J. 2022, 39 (2), 145-155.

2022年
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Taniguchi N, Maeda K, Kitano M., Commentary for an article on an assay system for superoxide dismutase using autooxidation of hydroxylamine. Arch Biochem Biophys. 2022, 726, 109115.
 
Taniguchi N., Land-breaking publications and the impact of these publications in several research areas: commentary for the 100th anniversary of Journal of Biochemistry. J Biochem. 2022, 172(3), 135-136.
 
Taniguchi N and Carafoli E ., Obituary for Dr. William Lennarz. Biochem Biophys Res Commun, 2022, 600, 51-53.
 
Kondo K, Harada Y*, Nakano M, Suzuki T, Fukushige T, Hanzawa K, Yagi H, Takagi K, Mizuno K, Miyamoto Y, Taniguchi N, Kato K, Kanekura T, Dohmae N, Machida K, Maruyama I, Inoue H.*, Identification of distinct N-glycosylation patterns on extracellular vesicles from small-cell and non-small-cell lung cancer cells. J Biol Chem. 2022, 298(6), 101950. (*co-corresponding authors)
 
Tanaka-Okamoto M, Hanzawa K, Murakami H, Mukai M, Takahashi H, Omori T, Ikezawa K, Ohkawa K, Ohue M, Miyamoto Y., Occurrence of a D-arabinose-containing complex-type free-N-glycan in the urine of cancer patients. Sci Rep. 2022, 12 (1), 4889.
 
Tanaka-Okamoto M, Hanzawa K, Murakami H, Mukai M, Miyamoto Y., Identification of β1-3 galactosylglucose-core free-glycans in human urine. Anal Biochem. 2022, 641, 114427.
 
Tachibana K, Ohkawa Y, Kanto N, Maeda K, Ohe S, Isei T, Harada Y, Taniguchi N. The expression of keratan sulfate in malignant melanoma enhances the adhesion and invasion activity of melanoma cells. J Dermatol. 2022, 49(10), 1027-1036.
 
Cantero-Recasens G, Burballa C, Ohkawa Y, Fukuda T, Harada Y; IBD Character Consortium, Curwin AJ, Brouwers N, Thun GA, Gu J, Gut I, Taniguchi N, Malhotra V., The ulcerative colitis-associated gene FUT8 regulates the quantity and quality of secreted mucins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022, 119(43), e2205277119.
 
Tachida Y, Miura S, Muto Y, Takuwa H, Sahara N, Shindo A, Matsuba Y, Saito T, Taniguchi N,Kawaguchi Y, Tomimoto H, Saido T, Kitazume S. Endothelial expression of human amyloid precursor protein leads to amyloid β in the blood and induces cerebral amyloid angiopathy in knock-in mice. J Biol Chem. 2022, 298(6), 101880.
 
Hanzawa K, Tanaka-Okamoto M, Murakami H, Suzuki N, Mukai M, Takahashi H, Omori T, Ikezawa K, Ohkawa K, Ohue M, Natsuka S, Miyamoto Y., Increased levels of acidic free-N-glycans, including multi-antennary and fucosylated structures, in the urine of cancer patients.
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Fukuoka T, Moriwaki K, Takamatsu S, Kondo J, Tanaka-Okamoto M, Tomioka A, Semba M, Komazawa-Sakon S, Kamada Y, Kaji H, Miyamoto Y, Inoue M, Bessho K, Miyoshi Y, Ozono K, Nakano H, Miyoshi E. Lewis glycosphingolipids as critical determinants of TRAIL sensitivity in cancer cells. Oncogene. 2022, 41(38), 4385-4396.
 
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Nagao K, Maeda K, Hosomi K, Morioka K, Inuzuka T, Ohtsubo K., Sialyl-Tn antigen facilitates extracellular vesicle-mediated transfer of FAK and enhances motility of recipient cells. J Biochem. 2022, 171(5), 543-554.

2023年
Hirata T, Harada Y, Hirosawa MK, Tokoro Y, Suzuki GNK, Kizuka Y. N-Acetylglucosaminyltransferase-V (GnT-V)-enriched small extracellular vesicles
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