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研究所

がんの早期診断に有効なマーカーの検索、また化学療法や免疫療法、放射線療法などに抵抗性のがんも含めた新たな治療法の開発を行います。いずれも高度な基礎研究から臨床応用へと発展させることにより府民の健康と、ひいては我が国、世界のがん患者への貢献を目指します。

臨床研究
管理センター

当センターの基本方針のひとつである「先進医療の開発と実践」を実現するために、企業主導および医師主導の開発治験を推進し、当センター独自の臨床研究の支援を行っています。また2018年からは、認定臨床研究審査委員会を置き、センター内外の特定臨床研究の審査も実施しています。

次世代がん医療
開発センター

患者さんの生体試料などの収集や提供(Cancer Cell Portがんバンク)、治験や臨床研究にかかる支援や外部との共同研究の誘致などの支援活動を通じて、病院や研究所との架け橋となり、基礎研究や臨床研究の推進・普及のために活動しています。

がん対策センター

1962年から継続している大阪府がん登録を基盤に、大阪府がん対策推進計画など、科学的根拠に基づくがん対策の立案および進捗管理で大阪府と協働することに加え、病院や研究所等とともに大阪国際がんセンターを構成する柱の一つとして、その理念の実践に取り組んでいます。

糖鎖オンコロジー部

スタッフ

谷口 直之 部長(研究所長 兼任)
三善 英知 招聘研究員
山﨑 晶 招聘研究員
中ノ 三弥子 招聘研究員
木塚 康彦 特別研究員
長江 雅倫 特別研究員
原田 陽一郎 チームリーダー
大川 祐樹 研究員
前田 賢人 研究員
貫戸 紀子 技術補助員
北野 真郷 研修生
ジョンソン エマリー 研修生
岡本 朋子 研修生
園田 麗華 研修生
草川 美幸 事務補助員

研究テーマ

 ゲノムやプロテオームの研究では解明できない分野の代表的なものが糖鎖科学(グライコサイエンス)です。糖鎖が様々な疾患に深く関わることは広く知られており、糖鎖発現の変動を指標としたがんなどのバイオマーカーが実際に臨床の現場で使われています。またインフルエンザやCOVID-19など多くの感染症における糖鎖の役割が知られています。糖鎖合成酵素の遺伝子(糖鎖遺伝子とよぶ)のノックアウトマウス等を用いた多くの基礎研究から、様々な疾患において特定の糖鎖変化が発症の一因となっており、有望な治療標的の一つであることが明らかになっています。本部門では、こうしたグライコサイエンスの知見に立脚し、糖鎖をターゲットにしたがんおよび関連疾患の基礎研究を推進しています。

 我々のグループは30年以上にわたる糖鎖研究の中で、糖タンパク質のN型糖鎖(1Stanley, Taniguchi et al. Essential Glycobiology 3rd edition 2017)Essentials of Glycobiology – NCBI Bookshelf (nih.gov)の生合成に必須の糖転移酵素を世界に先駆けて数多く精製・クローニングしました。それらの糖鎖遺伝子のノックアウトマウスの解析から、N型糖鎖付加の異常が、がん、アルツハイマー病、COPD(慢性閉塞性肺疾患)を初めとする現代社会を脅かす疾患を引き起こすことを明らかにしてきました(図)。

 (2Taniguhci and Korekane, BMB Report 2011, 3Takahashi et al., Mol. Asp. Med., 2016; 4Taniguchi and Kizuka、Adv. Cancer Res. 2015)。また特定の糖鎖の変化は、老化にも関わることを報告しており(5Vanhooren V, et al. Aging Cell, 2011)、現代の長寿社会における医療課題の解決には糖鎖のさらなる理解が重要であると考えられます。具体的には、図の中で囲ったBisecting GlcNAc(バイセクトと略)、コアフコース、2つのβ1,6GlcNAc branch(β1,6分岐と略,別々の酵素で生成される)と呼ばれる4つの糖鎖構造と、それを合成する糖転移酵素とその遺伝子に着目してきました。そして、これらの糖鎖が付加されることにより、特定の糖タンパク質の糖鎖を構成し、がんの進展や転移に深くかかわることなどを明らかにしてきました(6Yoshimura et al. Proc. Natl Acad Sci., 1995., 7Yoshimura et al. J Biol Chem 1996, 8Saito et al. J Bio. Chem 2003)。特にがんやがん転移には上皮間葉転換(EMT)と呼ばれる現象と、その逆の現象のMET(間葉上皮転換)や、その中間状態において、特定の糖鎖を合成する遺伝子が強くかかわっていることが知られています(9Taniguchi et al. Mol. Aspets Med, 2020)。このようなことから、我々は、糖鎖とその誘導体が、がん、 COPD、アルツハイマー病などの新しい創薬標的となる可能性が高いことを明らかにしてきました。がん細胞ではGnT-Vによるβ1,6分岐鎖の増加が、がんの転移に深くかかわります(10Taniguchi et al. Biochim Biophys Acta 1999、11Tian et al. Pathology11)。それに反してGnT-IIIによるバイセクト糖鎖の発現が高いと、転移が抑制されます。一方脳では、GnT-Iiiを欠損させるとアルツハイマー病の原因とされるアミロイドβ(Aβ)ペプチドの産生および脳内蓄積を激減させ、記憶能力の低下を抑えることを明らかにし、またそのメカニズムは、Aβ産生酵素であるBACE1の局在を変化させるというユニークな点であることを突き止めています(Kizuka et al., EMBO Mol. Med., 2015; 12Biochem. J., 2016)。またコアフコース糖鎖では、その発現レベルが様々ながんの悪性度と正の相関があることや、コアフコースの欠損が肝がんの抑制効果をもたらすことなどを明らかにしています(13Wang et al., Sci. Rep., 2015)。そしてそのメカニズムとして、コアフコースがEGF、PDGF、TGF、インテグリン、E-cadherinなどの種々の増殖因子受容体や接着分子の機能を調節することを明らかにしてきました(14 Wang et al.,Proc Natl Acad Sci. USA 2005 15 J. Biol. Chem.2006、16Zhao et al. J Biol Chem 2006、 17Zhao et al. FEBS J, 2008,))。最近コアフコースは、肝がん、非小細胞性肺がん、膵臓がん、卵巣がん、前立がん、乳がん、甲状腺がん、黒色腫などの患者のがん組織で発現上昇が確認されており、また化学療法への耐性に関与しており、がんにおける新たな治療標的になると考えられます.
 また最近では、肺がんのリスク因子でもあるCOPD(慢性閉塞性肺疾患)(現在世界の死亡原因の第4位を占め、肺がんのリスクも2,5-5倍とされています)にグリコサミノグリカン糖鎖が関与することを発見しています。ケラタン硫酸と呼ばれるグリコサミノグリカン糖鎖は、COPDの最大のリスク因子である喫煙でその発現が低下し、ケラタン硫酸の部分構造であるL4と呼ばれる糖鎖やその誘導体を投与することで肺の炎症が抑制され、COPDの進行が抑えられることがモデルマウスの解析から明らかになっています(18Gao et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2017)。L4は抗炎症効果があることから、現在さらに効果が期待される誘導体を合成して研究を続けています。L4はC型レクチンであるLangerinを受容体としています。この受容体を介したシグナルによって、ウイルスや細菌感染によるCOPDの増悪を抑制したり、抗がん剤の副作用を軽減する可能性があり、現在原因が不明な間質性肺炎などとのかかわりも臨床の諸先生と共同で研究中です。このように生理活性を有する糖鎖を治療薬の候補として用いるアプローチが可能になってきています(19 Ohkawa et al. Biochem Soc Trans. 2021)。
また、我々は、糖の代謝の観点からもがん研究を展開しています。最近では、2-デオキシグルコース(2-DG)と呼ばれる化合物が、がんの増殖と転移にかかわる細胞外小胞の分泌を抑制することを明らかにしました(20 Harada et al., Cell Rep. 2020, Harada et al. STAR Protoc 2021)。そのメカニズムは、がん細胞の中に取り込まれた2-DGがグルコースと間違って代謝され、天然には存在しないGDP-2DGが作られます。こうしてGDP-2DGがタンパク質への糖鎖の付加を阻害することで、細胞小胞の分泌が抑制されることを突き止めています。
 以上のように、これらの糖鎖の発現・機能・代謝を制御することは、がん、COPD、アルツハイマー病などへの治療効果が期待でき、糖鎖の発現・機能を抑制もしくは模倣する糖鎖創薬への道を拓くものです。
現在、本プロジェクトでは、グライコサイエンスにおける長年の経験と実績に基づき、次の様な研究を実施しています。

1) がん、炎症、COPD、間質性肺炎や脳機能などにおける糖鎖の役割と制御の研究
2) がん、炎症、老化などにおける糖鎖の役割と早期診断のための糖鎖バイオマーカーの検索
3)糖代謝を軸とするがんの新たな制御法に関する研究
また大阪大学医学系研究科―OICI 連携講座(腫瘍医学)において大学院生(修士課程及び博士課程)を募集しています。
現在、大阪大学医学系研究科保健医学専攻(三善英知教授)の学生さん達が研修生として本グループで実験をしており、糖鎖とRab11に関する研究を発表しEditor‘sPickの論文として評価されました(22 Kitano et al. J Biol. Chem2021)。

文献

1. Stanley, P.; Taniguchi, N.; Aebi, M., N-Glycans. In Essentials of Glycobiology, Varki, A.; Cummings, R. D.; Esko, J. D.; Stanley, P.; Hart, G. W.; Aebi, M.; Darvill, A. G.; Kinoshita, T.; Packer, N. H.; Prestegard, J. H.; Schnaar, R. L.; Seeberger, P. H., Eds. Cold Spring Harbor Laboratory Press
Copyright 2015-2017 by The Consortium of Glycobiology Editors, La Jolla, California. All rights reserved.: Cold Spring Harbor (NY), 2015; pp 99-111.

2. Taniguchi, N.; Korekane, H., Branched N-glycans and their implications for cell adhesion, signaling and clinical applications for cancer biomarkers and in therapeutics. BMB reports 2011, 44 (12), 772-81.

3. Takahashi, M.; Kizuka, Y.; Ohtsubo, K.; Gu, J.; Taniguchi, N., Disease-associated glycans on cell surface proteins. Molecular aspects of medicine 2016, 51, 56-70.

4. Taniguchi, N.; Kizuka, Y., Glycans and cancer: role of N-glycans in cancer biomarker, progression and metastasis, and therapeutics. Advances in cancer research 2015, 126, 11-51.

5. Vanhooren, V.; Dewaele, S.; Kuro, O. M.; Taniguchi, N.; Dollé, L.; van Grunsven, L. A.; Makrantonaki, E.; Zouboulis, C. C.; Chen, C. C.; Libert, C., Alteration in N-glycomics during mouse aging: a role for FUT8. Aging cell 2011, 10 (6), 1056-66.

6. Yoshimura, M.; Nishikawa, A.; Ihara, Y.; Taniguchi, S.; Taniguchi, N., Suppression of lung metastasis of B16 mouse melanoma by N-acetylglucosaminyltransferase III gene transfection. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1995, 92 (19), 8754-8.

7. Yoshimura, M.; Ihara, Y.; Matsuzawa, Y.; Taniguchi, N., Aberrant glycosylation of E-cadherin enhances cell-cell binding to suppress metastasis. The Journal of biological chemistry 1996, 271 (23), 13811-5.

8. Saito, T.; Miyoshi, E.; Sasai, K.; Nakano, N.; Eguchi, H.; Honke, K.; Taniguchi, N., A secreted type of beta 1,6-N-acetylglucosaminyltransferase V (GnT-V) induces tumor angiogenesis without mediation of glycosylation: a novel function of GnT-V distinct from the original glycosyltransferase activity. The Journal of biological chemistry 2002, 277 (19), 17002-8.

9. Taniguchi, N.; Ohkawa, Y.; Maeda, K.; Harada, Y.; Nagae, M.; Kizuka, Y.; Ihara, H.; Ikeda, Y., True significance of N-acetylglucosaminyltransferases GnT-III, V and α1,6 fucosyltransferase in epithelial-mesenchymal transition and cancer. Molecular aspects of medicine 2020, 100905.

10. Taniguchi, N.; Miyoshi, E.; Ko, J. H.; Ikeda, Y.; Ihara, Y., Implication of N-acetylglucosaminyltransferases III and V in cancer: gene regulation and signaling mechanism. Biochimica et biophysica acta 1999, 1455 (2-3), 287-300.

11. Tian, H.; Miyoshi, E.; Kawaguchi, N.; Shaker, M.; Ito, Y.; Taniguchi, N.; Tsujimoto, M.; Matsuura, N., The implication of N-acetylglucosaminyltransferase V expression in gastric cancer. Pathobiology : journal of immunopathology, molecular and cellular biology 2008, 75 (5), 288-94.

12. Kizuka, Y.; Nakano, M.; Kitazume, S.; Saito, T.; Saido, T. C.; Taniguchi, N., Bisecting GlcNAc modification stabilizes BACE1 protein under oxidative stress conditions. The Biochemical journal 2016, 473 (1), 21-30.

13. Wang, Y.; Fukuda, T.; Isaji, T.; Lu, J.; Gu, W.; Lee, H. H.; Ohkubo, Y.; Kamada, Y.; Taniguchi, N.; Miyoshi, E.; Gu, J., Loss of α1,6-fucosyltransferase suppressed liver regeneration: implication of core fucose in the regulation of growth factor receptor-mediated cellular signaling. Scientific reports 2015, 5, 8264.

14. Wang, X.; Gu, J.; Ihara, H.; Miyoshi, E.; Honke, K.; Taniguchi, N., Core fucosylation regulates epidermal growth factor receptor-mediated intracellular signaling. The Journal of biological chemistry 2006, 281 (5), 2572-7.

15. Wang, X.; Inoue, S.; Gu, J.; Miyoshi, E.; Noda, K.; Li, W.; Mizuno-Horikawa, Y.; Nakano, M.; Asahi, M.; Takahashi, M.; Uozumi, N.; Ihara, S.; Lee, S. H.; Ikeda, Y.; Yamaguchi, Y.; Aze, Y.; Tomiyama, Y.; Fujii, J.; Suzuki, K.; Kondo, A.; Shapiro, S. D.; Lopez-Otin, C.; Kuwaki, T.; Okabe, M.; Honke, K.; Taniguchi, N., Dysregulation of TGF-beta1 receptor activation leads to abnormal lung development and emphysema-like phenotype in core fucose-deficient mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005, 102 (44), 15791-6.

16. Zhao, Y.; Itoh, S.; Wang, X.; Isaji, T.; Miyoshi, E.; Kariya, Y.; Miyazaki, K.; Kawasaki, N.; Taniguchi, N.; Gu, J., Deletion of core fucosylation on alpha3beta1 integrin down-regulates its functions. The Journal of biological chemistry 2006, 281 (50), 38343-50.

17. Zhao, Y.; Sato, Y.; Isaji, T.; Fukuda, T.; Matsumoto, A.; Miyoshi, E.; Gu, J.; Taniguchi, N., Branched N-glycans regulate the biological functions of integrins and cadherins. The FEBS journal 2008, 275 (9), 1939-48.

18. Gao, C.; Fujinawa, R.; Yoshida, T.; Ueno, M.; Ota, F.; Kizuka, Y.; Hirayama, T.; Korekane, H.; Kitazume, S.; Maeno, T.; Ohtsubo, K.; Yoshida, K.; Yamaguchi, Y.; Lepenies, B.; Aretz, J.; Rademacher, C.; Kabata, H.; Hegab, A. E.; Seeberger, P. H.; Betsuyaku, T.; Kida, K.; Taniguchi, N., A keratan sulfate disaccharide prevents inflammation and the progression of emphysema in murine models. American journal of physiology. Lung cellular and molecular physiology 2017, 312 (2), L268-l276.

19. Ohkawa, Y.; Harada, Y.; Taniguchi, N., Keratan sulfate-based glycomimetics using Langerin as a target for COPD: lessons from studies on Fut8 and core fucose. Biochemical Society transactions 2021, 49 (1), 441-453.

20. Harada, Y.; Nakajima, K.; Suzuki, T.; Fukushige, T.; Kondo, K.; Seino, J.; Ohkawa, Y.; Suzuki, T.; Inoue, H.; Kanekura, T.; Dohmae, N.; Taniguchi, N.; Maruyama, I., Glycometabolic Regulation of the Biogenesis of Small Extracellular Vesicles. Cell reports 2020, 33 (2), 108261.

21. Kitano, M.; Kizuka, Y.; Sobajima, T.; Nakano, M.; Nakajima, K.; Misaki, R.; Itoyama, S.; Harada, Y.; Harada, A.; Miyoshi, E.; Taniguchi, N., Rab11-mediated post-Golgi transport of the sialyltransferase ST3GAL4 suggests a new mechanism for regulating glycosylation. The Journal of biological chemistry 2021, 296, 100354.

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