ゲノム病理ユニット

当ユニットは、分子病理学的方法により病院、研究所等の研究を支援することで、がん研究を多面的な視点から活性化し、研究成果をがん医療の進歩に貢献することを目的として令和2年4月に発足した部署です。本ユニットは病院・研究所等の各診療科・部門との共同研究を積極的に進めて行きますので、研究テーマをお持ちの方はお気軽にご相談ください。

スタッフ

研究テーマ

希少がん診断のための免疫染色、FISHならびに次世代シーケンサーによる遺伝子検査を組み合わせた診断パネルの構築

　希少がんは希少であるがゆえに病理診断が難しいがんです。しかし、病理診断の正確さがその後の治療を大きく左右し、また中には急激な経過をたどる疾患があるため診断の迅速性も求められます。
　ゲノム病理ユニットでは、特に診断が困難な希少がんの中でもさらに稀ながんを選び、診断過程をパネル化することにより迅速かつ正確な病理診断の可能性を探ります。方法として免疫染色パネルによる診断を基本とし、必要に応じてFISHならびに次世代シーケンサーを用いた診断方法の確立を目指します。

肺神経内分泌腫瘍の研究

　神経内分泌腫瘍（neuroendocrine neoplasm, MEN）の原発部位として肺は消化管に次いで多く、約30％を占めています。小細胞肺がん、大細胞神経内分泌がんや非定型・定型カルチノイドは神経内分泌腫瘍として分類されます。
　NENは腫瘍細胞の分化度から狭義の神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）と神経内分泌がん（neuroendocrine carcinoma, NEC）に分けられますが、両者の中間に位置する境界病変が存在しますし、また、神経内分泌がんでも小細胞がんか大細胞神経内分泌がんか確定診断が困難な症例や、急激な経過を辿る非典型的な症例も存在します。
　本研究では、分類困難あるいは非典型的な肺神経内分泌腫瘍の特徴を明らかにするため、Tissue microarray (TMA)を用いて網羅的かつ多角的に免疫組織学的検討を行います。また、それぞれの代表症例で次世代シーケンサーを用いて遺伝子変異に特徴がないか検索を行います。

高精度塩基配列決定技術の開発

　現在のゲノム解析を支えているのは次世代シーケンシングですが、完成された技術ではなく、まだ改良の余地が残っています。特に長いDNA配列の読み取りは、DNA分子上での複数の変異の状況を明らかにするので、個体間に見られる多様性の解明に役立ち、その重要性が増しています。しかし、それらの技術は企業主導により行われているため、NGSシーケンサー以外に特殊な機器や試薬等がシーケンシング調製に必要であり、個々の研究者が容易に使える状況ではありません。本研究では、キロベースレベルのDNA断片分子の塩基配列を高精度に決定する新技術の開発に取り組み、ヒト疾患ゲノム解析分野の基礎、応用の両面に貢献することを目指します。

共同研究(随時更新)

・肺がんの次世代シーケンサーによる遺伝子パネル検査
・肺がんTMAを用いたすりガラス結節の研究
・ヒトの胃腸上皮化生の発生メカニズムの免疫組織学的研究

論文

1. Nakamura H, Kukita Y, Kunimasa K, Kittaka N, Kusama H, Nakayama T, Tamaki Y, Sugiura R, Yasuda H, Hashimoto M, Yamamoto T, Imamura F, Nakatsuka SI. α-Methylacyl-CoA racemase: a useful immunohistochemical marker of breast carcinoma with apocrine differentiation. Hum Pathol. 2021. doi: 10.1016/j.humpath.2021.07.005.

2. Nakamura H, Kukita Y, Takenaka S, Yagi T. Malignant epithelioid soft-tissue tumour with NRID1-MAML1 fusion. Histopathology. 2021. doi: 10.1111/his.14455.

3. Kunimasa K, Kato K, Imamura F, Kukita Y. Quantitative detection of ALK fusion breakpoints in plasma cell-free DNA from patients with non-small cell lung cancer using PCR-based target sequencing with a tiling primer set and two-step mapping/alignment. PLoS One, 2019, 14: e0222233. doi: 10.1371/journal.pone.0222233.

4. Kunimasa K, Nakamura H, Nishino K, Nakatsuka SI, Kumagai T. Extrinsic upregulatn of PD-L1 onduced by Pembrolizmab combination therapy in patients with NSCLC with low tumor PD-L1 expression. J Thorac Oncol. 2019;14:e231-e233.

5. Kunimasa K, Nakamura H, Sakai K, Tamiya M, Kimura M, Inoue T, Nishino K, Kuhara H, Nakatsuka SI, Nishio K, Imamura F, Kumagai T. Patients with SMARCA4-deficient thoracic sarcoma and severe skeletal-related events, Lung Cancer. 2019;132:59-64.

6. Nakamura H, Kitamura M, Murata H, Kida S, Ishikawa J, Kamiura S, Nakatsuka SI. Rare and unusual spindle cell tumor. J Clin Pathol. 2019;doi. 10.1136/jclinpath-2019-206144.

7. Nakamura H, Tamiya M, Sato Y, Tsuta K, Okami J, Nakatsuka SI. Pulmonary carcinosarcoma characterized by small round cells with neuroendocrine, myogenic, and chondrogenic differentiation: An extremely rare case. Pathol Int. 2019;69:282-287.

8. Kondo J, Ekawa T, Endo H, Yamazaki K, Tanaka N, Kukita Y, Okuyama H, Okami J, Imamura F, Ohue M, Kato K, Nomura T, Kohara A, Mori S, Dan S, Inoue M. High-throughput screening in colorectal cancer tissue-originated spheroids. Cancer Science, 2018, 110:345-355 doi: 10.1111/cas.13843.

9. Kukita Y, Ohkawa K, Takada R, Uehara H, Katayama K, Kato K. Selective identification of somatic mutations in pancreatic cancer cells through a combination of next-generation sequencing of plasma DNA using molecular barcodes and a bioinformatic variant filter. PLoS One, 2018, 13: e0192611 doi: 10.1371/journal.pone.0192611.

10. Kunimasa K, Isei T, Nakamura H, Kimura M, Inoue T, Tamiya M, Nishino K, Kumagai T, Nakatsuka SI, Endo H, Inoue M, Imamura F. Proliferative CD8(+) PD-1(+) T-cell infiltration in a pembrolizumab-induced cutaneous adverse reaction. Invest New Drugs. 2018;36:1138-1142.

11. Kunimasa K, Nakamura H, Sakai K, Kimura M, Inoue T, Tamiya M, Nishino K, Kumagai T, Nakatsuka S, Endo H, Inoue M, Nishio K, Imamura F. Heterogeneity of EGFR-mutant clones and PD-L1 highly expressing clones affects treatment efficacy of EGFR-TKI and PD-1 inhibitor. Ann Oncol. 2018;29:2145-2147.

12. Mori K, Nakamura H, Kurooka H, Miyachi H, Tamada K, Sugai M, Takumi T, Yokota Y. Id2 Determines Intestinal Identity through Repression of the Foregut Transcription Factor Irx5. Mol Cell Biol. 2018;38: e00250-17.

13. Segawa H, Kukita Y, Kato K. HLA genotyping by next-generation sequencing of complementary DNA. BMC Genomics, 2017, 18:914 doi: 10.1186/s12864-017-4300-7.

14. Kato K, Uchida J, Kukita Y, Kumagai T, Nishino K, Inoue T, Kimura M, Imamura F. Transient appearance of circulating tumor DNA associated with de novo treatment. Scientific Reports, 2016, 6:38639 doi: 10.1038/srep38639.

15. Kukita Y, Okami J, Yoneda-Kato N, Nakamae I, Kawabata T, Higashiyama M, Kato J, Kodama K, Kato K. Homozygous inactivation of CHEK2 is linked to a familial case of multiple primary lung cancer with accompanying cancers in other organs. Cold Spring Harbor Molecular Case Studies, 2016, 2:a001032 doi: 10.1101/mcs.a001032.

16. Imamura F, Uchida J, Kukita Y, Kumagai T, Nishino K, Inoue T, Kimura M, Kato K. Early responses of EGFR circulating tumor DNA to EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer treatment. Oncotarget, 2016, 7:71782-71789 doi:10.18632/oncotarget.12373.

17. Kukita Y, Matoba R, Uchida J, Hamakawa T, Doki Y, Imamura F, Kato K. High-fidelity target sequencing of individual molecules identified using barcode sequences: de novo detection and absolute quantitation of mutations in plasma cell-free DNA from cancer patients. DNA Research, 2015, 22:269-277 doi: 10.1093/dnares/dsv010.

18. Nakamura H, Tsuta K, Tsuda H, Katsuya Y, Naka G, Iizuka T, Igari T. NUT midline carcinoma of the mediastinum showing two types of poorly differentiated tumor cells: a case report and a literature review. Pathol Res Pract. 2015;211:92-8.