世界初！糖鎖による間質性肺炎の新規診断法を開発 抗がん剤副作用チェックへの活用をめざす
大阪国際がんセンター糖鎖オンコロジー部(部長・谷口直之)は、この度、糖鎖による間質性肺炎や肺癌などの新規診断法を開発しました。その研究結果が古い歴史をもち数多くの重要論文を発表してきた研究学術誌Journal of Biological Chemistryに掲載されました※1。本研究は当センター糖鎖オンコロジー部の大川祐樹チームリーダーと研究アシスタントの貫戸紀子氏が中心となり、当センターの呼吸器外科・呼吸器内科・成人病ドック科、および日本医科大学、東北医科薬科大学、大阪大学、岐阜大学の研究グループと共同で行ったものです。
研究の背景
ヒトの身体の構成成分としてタンパク質は最も重要ですが、タンパク質の半分以上には糖鎖が付いています。糖鎖はグルコースやマンノース、フコースなどの糖が鎖状に繋がったもので、タンパク質に付加することで、そのタンパク質の機能を制御します。当研究グループは、これまでにコアフコース※２という糖鎖を作る遺伝子FUT8(α1,6-フコシルトランスフェラーゼ)の構造を世界で初めて明らかにするとともに、その機能や疾患との関連について多くの実績をあげてきました。最新のがん免疫療法においては、IgG抗体※３の持つ糖鎖のコアフコースを除くとがん細胞を攻撃するために重要なADCC(抗体依存性細胞傷害性)※４を著しく高め、また炎症を抑える作用を持つことから、コアフコースをのぞいたIgG抗体が多く使用されています。また本グループはこれまでがんを合併しやすいCOPD(慢性閉塞性肺疾患)※５や潰瘍性大腸炎※６などの疾患でコアフコースが重要な役割を果たすことも明らかにしてきました。これらの背景をうけて、本研究では血液中に豊富に存在するIgGのコアフコースを解析するため、コアフコースを高感度に認識する特異抗体を世界で初めて樹立し、その抗体による簡便・迅速な測定法の開発に成功しました。
研究手法と成果
当研究グループが開発した方法は、ラテックス凝集比濁法といい、抗体を結合させたラテックス粒子と少量の血液を混ぜた後、光の吸収度を測ることで血液中のレベルを迅速・簡便に測定することができる方法です。この方法により、がんを併発することが多く、また、がん治療による副作用で発生することが知られている間質性肺炎※７、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、および健常人の方々の血液を計測したところ、それらの疾患においてIgGのコアフコース糖鎖が大きく減少していることが明らかになりました。このことは健常人のIgGはおよそ80％にコアフコースをもちますが、間質性肺炎ではとくにその減少が顕著であることからコアフコースをもたないIgGが著しく増加していることを示しています (図1)。
そのメカニズムを解明するために、肺癌細胞とIgG産生細胞における遺伝子発現解析を行った結果、肺癌細胞から分泌されるCCL2(C-C motif chemokine ligand 2)というタンパク質がIgG産生細胞に働くことで、IgG産生細胞の遺伝子発現パターンを変化させることが見出されました。特にコアフコースを生合成するために機能するFUT8(α1,6-フコシルトランスフェラーゼ)遺伝子の発現が強く抑えられました。これらのことから、肺癌細胞由来のCCL2が血液中IgGのコアフコースレベルを低下させ、コアフコースのないIgGを増加させることが明らかになりました(図2)。
今後の期待と展望
これまでに、糖鎖構造の解析は主に液体クロマトグラフィーや質量分析という方法で行われてきましたが、専門性の高さや結果の定量性に未だ課題が残っています。一方、抗体による解析は非常に簡便で定量性に優れますが、糖鎖構造を解析できる抗体は少なく、O結合型糖鎖やスフィンゴ糖脂質という種類の糖鎖のみが主に解析可能です。本研究のように、コアフコースを解析できる抗体は世界で初めてのユニークな診断法になることが期待されます。
抗がん剤治療の副作用としてしばしば間質性肺炎が起こり、命にかかわるほど重篤になることがあります。できるだけ早くみつけて対応することが必要ですが、現時点ではその方法がありません。今回、開発された方法は、血液を使って間質性肺炎の診断を簡便に行うことができるため、人間ドックなどの健診で活用することや、がん治療の副作用をモニタリングすることに活用できると想定しています。今後とも開発を続け、一日でも早く、大阪府民や国民の皆様の健康増進に役立てるよう尽力してまいります。
【お問い合わせ先】
TEL 06-6945-1181(内線5101/5106)
地方独立行政法人 大阪府立病院機構 大阪国際がんセンター
事務局 総務・広報グループ
受付時間：平日9:00～17:30
＜注釈＞
*1. doi: 10.1016/j.jbc.2023.105365.
*2. FUT８(α1,6-フコシルトランスフェラーゼ)という糖転移酵素(糖鎖を合成する酵素)によってつくられる糖鎖構造。フコースという糖がN型糖鎖の根本部分に付いている構造。
*3. 免疫グロブリンのひとつ。ヒトの抗体成分。可変領域(Fab)と定常領域(Fc)があり、定常領域にコアフコースを持つ糖鎖が付加されている。
*4. 抗体依存性細胞傷害活性と呼ばれる。抗体医薬などで抗体の持つコアフコースを除くと活性が著しく高まることから抗体医薬にこの技術が使われている。
*5. 慢性閉塞性肺疾患の略。喫煙、有毒な環境因子などによって発症し、肺胞の破壊や気道炎が起き、息切れを生じる病気。肺癌の合併も多い。
*6. 大腸、直腸などにみられる慢性の炎症性疾患、腹痛、下痢、血便などの症状がみられる。免疫異常、遺伝子素因などがいわれているが、原因は不明。大腸がんの合併もみられる。
*7.肺の支持組織である肺胞壁、細気管支、細動脈周囲などの炎症性疾患の総称。薬剤、放射線、ウイルス感染、化学物質の吸引など、その他多くの原因で起こる。原因のわからない特発性間質性肺炎は特に肺癌との合併が多い。
【図1】IgGのコアフコース糖鎖の減少。すなわちコアフコースを持たないIgGが増加している。論文の図より、コアフコースを持たないIgGが増加していることがわかりやすいように変更しています。
【図2】肺癌細胞由来のCCL2が血液中IgGのコアフコースレベルを低下させる。
